新聞中心
華美新聞
行業新聞
研究熱點
員工天地
促銷活動

請掃描獲取我們的聯系信息

直擊諾獎|『氧感應機制』榮獲2019年諾貝爾生理或醫學獎

瀏覽次數:121      日期:2019年10月09日 09:03

 

 

瑞典卡羅林斯卡學院10月7日宣布,2019年的諾貝爾生理學或醫學獎得主為小威廉·G.凱林(William G. Kaelin, Jr.)、彼得·J·拉特克利夫爵士(Sir Peter J. Ratcliffe)和格雷格·L·塞門扎(Gregg L. Semenza),以嘉獎他們發現了細胞感知和適應氧氣變化(oxygen availability)的機制。

 

 

今年的諾貝爾獎獲得者的開創性發現揭示了生命中最重要的適應過程的機制。他們為我們理解氧水平如何影響細胞代謝和生理功能奠定了基礎。他們的發現也為抗擊貧血、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。


 

2019年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者,他們分別是來自哈佛醫學院達納-法伯癌癥研究所的威廉·凱林( William G. Kaelin, Jr.),牛津大學和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫( Sir Peter J. Ratcliffe) 以及美國約翰霍普金斯大學醫學院的格雷格·塞門扎(Gregg L. Semenza)。

 

 

氧氣—至關重要

 

氧氣約占地球大氣層的五分之一,對動物生命至關重要:幾乎所有動物細胞中的線粒體都會利用氧氣,從而將食物轉化為可以使用的能量。1931年諾貝爾生理學或醫學獎的獲得者奧托·瓦爾堡(Otto Warburg),已經揭示了這種轉化是一個酶促過程。

這些機制在演化過程中發展,以確保能給組織和細胞供應足夠的氧氣。在頸部兩邊、毗鄰大血管的頸動脈體,包含了專門的細胞來感受血液中的氧氣水平。1938年的諾貝爾生理學或醫學獎授予了柯奈爾·海門斯(Corneille Heymans),表彰他關于血液氧氣的發現——由頸動脈體所感受的血液氧氣如何通過直接與大腦交流,以控制我們的呼吸頻率。

 

HIF—進入視野

 

除了頸動脈體控制著對缺氧(低氧)的快速適應之外,還有其他基本的生理適應機制。缺氧引起的一個關鍵生理反應是促紅細胞生成素(EPO)水平升高,從而使紅細胞生成增加。早在20世紀初,人們就已經知道激素極大地影響著紅細胞的生成,但這個過程本身是如何由氧氣濃度控制的,仍然是個謎。

 

格雷格·塞門扎(Gregg Semenza)研究了促紅細胞生成素(EPO)基因,以及它是如何由不同濃度氧氣所調節的。通過對基因修飾小鼠的研究發現,位于EPO基因旁邊的特定DNA片段調節著對缺氧的反應。


彼得·拉特克利夫(Sir Peter J. Ratcliffe)也研究了EPO基因的氧依賴調節機制。兩個研究小組都發現,這種氧感應機制不僅存在于正常產生EPO的腎細胞中,更是存在于幾乎所有的組織中。這些重要發現表明,氧感應機制在許多不同類型的細胞中都是普遍存在并發揮作用的。


塞門扎(Gregg Semenza)希望確定介導此反應的細胞成分。在體外培養的肝臟細胞中,他發現了一種蛋白復合物,該復合物以一種氧依賴性的方式與已鑒定出的 DNA 片段結合。他稱這個復合物為缺氧誘導因子(HIF)。

 

接下來,研究者們開始努力純化HIF復合物。1995年,塞門扎發表了他的一些關鍵發現,包括鑒定出了編碼HIF的基因。他發現,HIF由兩種不同的DNA結合蛋白組成,也就是所謂“轉錄因子”,現在它們被稱為HIF-1αARNT。現在,研究人員開始著手研究 HIF 的其他成分以及運作機制。

 

VHL—意外伙伴

 

當氧氣含量較高時,細胞內含有非常少的HIF-1α。然而,當氧氣含量低時,HIF-1α的含量就會增加,于是它就可以結合并調節EPO基因,以及其他含有HIF結合片段的基因。

數個研究團隊的研究顯示,在缺氧的時候,平時本應迅速降解的HIF-1α會被阻止降解。在正常的氧濃度下,名叫蛋白酶體的細胞器會將HIF-1α降解(蛋白酶體是由2004年諾貝爾化學獎得主阿龍·切哈諾沃、歐文·羅斯和阿夫拉姆·赫什科發現的)。在這種情況下,一種名叫泛素的小肽會被加到HIF-1α蛋白上。泛素就像是一個標簽,標記著要在蛋白酶體被降解的蛋白質。而泛素對HIF-1α的結合如何隨氧含量變化仍然是一個核心問題。

 

答案來自一個意料之外的方向。大約在塞門扎和拉特克利夫探索EPO基因的同時,癌癥研究者小威廉·G·凱林正在研究一種遺傳綜合征——希佩爾-林道綜合征(VHL綜合征)。在攜帶VHL突變的家族中,這種遺傳病會明顯增加患上某些癌癥的風險。


林(William G. Kaelin, Jr.)證明,VHL基因會編碼一種預防癌癥發生的蛋白。此外,缺乏功能性VHL基因的癌細胞表達出異常高水平的低氧調控基因;但當VHL基因被轉入癌細胞時后者就會恢復正常水平。這是一條重要的線索,表明VHL參與控制了對低氧狀態的響應。


來自幾個研究小組的其他線索表明,VHL是用泛素標記蛋白質的復合體一部分,使其被蛋白酶降解。而拉特克利夫和他的研究小組發現了其中關鍵:在正常氧含量條件下,VHL可以與HIF-1α相互作用并是后者降解所必需的,從而作出HIF-1α和VHL之間存在聯系的結論。

 

毕尔巴鄂竞技队长: 

毕尔巴鄂旅游攻略 www.wvrzzx.com.cn  

氧氣調節HIF的平衡

 

許多研究結果都已經就位,但是仍然缺少對氧氣水平如何調節 VHL 和 HIF-1α 之間相互作用的理解。研究的重點區域在已知對 VHL 降解具有重要作用的 HIF-1α 蛋白的特定部分,凱林拉特克利夫都懷疑氧氣感測的關鍵位于該蛋白結構域的某個位置。

 

 

在 2001 年,他們在兩篇同時發表的文章中表明,在正常的氧氣水平下,HIF-1α 蛋白的兩個特定位置會添加羥基(如圖)。這種蛋白質修飾(稱為脯氨酰羥化)使 VHL 能夠識別并結合到 HIF-1α,從而解釋了正常的氧氣水平如何通過對氧敏感的酶(所謂的脯氨酰羥化酶)來控制 HIF-1α 的快速降解。 

 

 


 

 

當氧含量低(缺氧)的時候,HIF-1α被?;ぷ〔換嶠到?,并在細胞核里聚集。它和ARNT相作用,并結合到特定DNA序列的缺氧調控基因(HRE)上[1]。在正常的氧氣水平下,HIF-1α會由蛋白酶體快速降解[2]。氧氣通過為HIF-1α增加羥基(OH)調控了這一降解過程[3]。然后VHL蛋白就可以識別HIF-1α并組成一個復合體,根據氧氣濃度決定是否使它降解[4]。

 

 


拉特克利夫等人的研究,進一步確定了特定的脯氨酰羥化酶,并表明 HIF-1α 的基因激活功能受氧氣依賴性羥基化作用的調節。至此,三位諾貝爾獎獲得者,已經闡明了氧氣感應機制,并展示了其工作原理。

 

 

氧感應機制生理和病理學

 

由于幾位諾貝爾獎得主的開創性工作,我們對不同的氧氣水平如何調節基本的生理過程有了更多的了解。氧感應能使細胞適應機體處于低氧水平時的新陳代謝。例如,劇烈運動時,此反應就發生在肌肉中。

氧感應控制細胞適應過程的例子還有很多,比如刺激新血管的生成和紅細胞的產生、參與微調機體的免疫系統和許多其他生理功能。在胎兒發育過程中,氧感應機制對控制正常血管的形成和胎盤的發育也至關重要。

 

氧感應機制是許多疾病的核心。例如,慢性腎功能衰竭患者常因EPO表達減少而出現嚴重貧血。如前所述,由腎臟中的細胞產生的EPO,對控制紅細胞的生成至關重要。此外,氧感應機制在癌癥中有重要作用。在腫瘤中,氧感應機制會刺激血管的形成、重塑代謝以使癌細胞大量增殖。很多大學的實驗室和制藥公司正投入力量,開發通過激活或阻斷氧感應機制以干預疾病狀態的藥物。



此次榮獲諾獎的氧感應機制對于生理學中的新陳代謝、免疫反應和適應運動等都具有極其重要的作用。此外,許多病理過程也會受到影響。許多研究室與制藥公司正在不斷努力開發可以抑制或激活氧調節機制的新藥,以治療貧血,癌癥和其他疾病。

武漢華美生物作為一家集科研、生產、銷售為一體的生物高新技術企業,為科研朋友們提供優質科研試劑,也希望借助自身的創新實力,以成為卓越的生物醫藥領域領軍者!

HIF-1信號通路介紹
缺氧誘導因子1(HIF-1)是一種堿性螺旋-環-螺旋-PAS結構域轉錄因子,在機體對低氧濃度或缺氧應答中至關重要。它由兩個亞基組成:氧調節的α-亞基和組成型表達的β-亞基,存在于所有后生動物中。 在氧濃度正常情況下,HIF-1α特定位置脯氨酰殘基羥基化后會立即引起泛素化,接著便是亞基蛋白酶體降解。反之,在低氧條件下,HIF-1以細胞特異性表達方式調控數百個基因的轉錄。 HIF-1α亞基受402和564位點脯氨酸殘基或二者的O2-依賴性羥基化調節,脯氨酰羥化酶結構域蛋白2(PHD2)促進與von Hippel-Lindau蛋白(VHL)結合,從而引起泛素化和蛋白酶體降解。此外,通過抑制HIF-1(FIH-1)因子抑制803位點天冬酰胺殘基O2依賴性羥基化,可阻斷300 kDa共激活蛋白(p300)與CREB結合蛋白(CBP)的結合。所以,HIF-1在缺氧條件下充當了許多缺氧誘導基因的主要調節因子。 由HIF-1靶基因編碼的蛋白可增強O2供給并介導對O2耗盡的適應性反應。盡管HIF-1被稱作缺氧誘導因子1,但它不僅可以通過降低氧氣利用率而且還可以通過其他刺激物(如一氧化氮或各種生長因子)來誘導一系列的適應性反應。


 

CUSABIO明星單品推薦

 

HIF1A Antibody

貨號: CSB-PA12807A0Rb

宿主: Rabbit

種屬反應性: Human

應用范圍: ELISA, WB, IHC, IF


 

本文參考信息來源:

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/

 

—END—

——華美生物·讓科研變得有溫度!——

 


●●●
關注|2019年最新SCI影響因子(JCR2018)已公布(附完整版下載)
必讀|影響因子排名第一神刊CA-2018全球癌癥最新統計數據
必讀|神刊CA(IF=244.59)再次發文-2019美國癌癥數據速讀
必讀|WHO發布最新預防癡呆癥指南-如何早預防?
解讀|這個殺手有點冷-肝炎專題
重磅|獵殺癌細胞基因名單發布!揭秘628個抗癌藥物靶點
解讀|美國癌癥研究協會(AACR)2019年度癌癥進展報告出爐
關注|細胞免疫治療-CAR-T細胞療法
資源|腫瘤數據庫匯總收藏
資源|七大模式生物數據庫

資源|基礎研究數據庫匯總 

匯總|細胞器標志物通宵整理

精品推介|新興治療靶點BCMA

精品推介|EGFR最新研究進展及藥物發展現狀